523회

A synthetic lethal strategy to target selective vulnerabilities 

in the EMT subtype of gastric cancer

김 현석 교수 (연세대학교 의과대학) 

Context-specific molecular dependencies that arise during tumor evolution represent an attractive intervention target class. However, the frequency and diversity of somatic lesions can confound efforts to identify these targets. To confront this challenge, we have applied a screening of pharmacological compounds within a panel of molecularly annotated gastric cancer cell lines, representing a diverse patient population, to identify intervention opportunities tightly linked to intrinsic molecular subtypes defined in primary gastric tumor samples. We were particularly interested in identifying a novel target opportunities in epithelial-mesenchymal transition (EMT) subtype of gastric tumor. EMT in various cancers is associated with invasion, metastasis, therapy-resistance, and poor prognosis. Nevertheless, systematic interrogation of EMT selective vulnerabilities in various contexts of cancer cell heterogeneity has not yet been undertaken. Thus, in the present study, we attempted to identify small molecule pharmacological compounds with selective toxicity against EMT-subtype gastric cancer-cell lines and to validate the mechanisms of action for and the in vivo efficacy of compounds displaying EMT-selectivity in a patient-derived EMT tumor model. Furthermore, we aimed to explore the broad clinical implications of our results via a meta-analysis of large-scale tumor datasets.