528회

Novel strategy for inducing dual target internalization and methyl-degron dependent receptor degradation in cancer 

이지민 교수 (강원대학교 분자생명과학과)

It is well aligned with multifaceted properties of cancer and cross-talk and convergence of signaling pathways of receptor tyrosine kinases (RTKs). Thereby many therapeutic interventions have been actively developed to overcome inherent or acquired resistance. To date, no BsAb showed complete depletion of dual RTKs from the plasma membrane and efficient dual degradation. Leveraging the anti-Met mAb, we generated the BsAbs for Met/EGFR and Met/HER2 to induce an efficient EGFR or HER2 internalization and degradation. By employing patient-derived tumor models we demonstrate therapeutic potential of the BsAb-mediated dual degradation in various cancers.

Ubiquitination plays a major role in protein degradation. We provided evidence that methylation-dependent ubiquitination is carried out by DDB1/CUL4 E3 ubiquitin ligase complex and a DCAF1 adaptor, which recognizes monomethylated substrates. Molecular modeling and binding affinity studies reveal that the putative chromo domain of DCAF1 directly recognizes monomethylated substrates, whereas critical binding pocket mutations of the DCAF1 chromo domain ablated the binding from the monomethylated substrates. Further, we discovered that EZH2 methyltransferase has distinct substrate specificities for histone H3K27 and nonhistones exemplified by an orphan nuclear receptor, RORα. We propose that EZH2-DCAF1/DDB1/CUL4 represents a previously unrecognized methylation-dependent ubiquitination machinery specifically recognizing "methyl-degron"; through this, nonhistone protein stability can be dynamically regulated in a methylation-dependent manner. Taken together, exploration of the membrane receptor dual target degradation and methyl-degron of nuclear receptor provide new avenues for the development of therapeutic agents in human cancer by modulating both horizontal and vertical blockades.

학력 및 약력

2005년             이학사, 서울대학교 생명과학부

2010년             이학박사, 서울대학교 생명과학부

2010.09-2011.08    박사후연수연구원, 서울대학교 생명과학부

2011.09-2015.12    Research Staff, 삼성전자 종합기술원 바이오제약랩

2016.01-2018.03    Principal Scientist, 삼성바이오에피스 BD팀

2018.03-현재       조교수, 강원대학교 분자생명과학과

주요발표논문

1.   Lee, J. M.,et al. (2016). Novel strategy for a bispecific antibody: induction of dual target internalization and degradation. Oncogene. 35, 4437-46.

2.   Lee, J.M., et al, (2015). Gastrointestinal malignancies harbor actionable MET exon 14 deletions. Oncotarget. 6, 28211-22. 

3.   Lee, J. M.,et al. (2014). Cbl-independent degradation of Met: ways to avoid agonism of bivalent Met targeting antibody. Oncogene. 33, 34-43. 

4.   Lee, J. M.,et al. (2012). Ezh2 Generates a Methyl Degron That Is Recognized by the DCAF1/DDB1/CUL4 E3 Ubiquitin Ligase Complex. Molecular Cell. 48, 1-15. (Cover Article)