409회 Cardiac excitation-contraction coupling.

409회

연사 : 조 수 현, 강원대학교 의과대학 생리학교실

제목 : Cardiac excitation-contraction coupling

Abstract

심장의 기능은 혈액을 펌프하여 온몸과 조직으로 혈액을 공급하는 일이다. 그 기능을 유지하기 위해서 심장은 전기적으로 흥분(excitation)과 기계적 수축(contraction)의 결합(coupling)이 필요한데, 본 연구자는 그 현상에 촛점을 맞추어 자율신경계의 심근세포 수축력 조절과 사람 심장의 HERG K+ ion channel에 대한 조절을 연구하였다. G protein-coupled receptor(GPCR)가 고도로 특이적인 세포의 생리 반응을 일으키는 방법으로 세포내 신호를 구획화(compartmentation)하는 것이 있다. 심장의 b2-adrenergic receptor(b2-AR)는 전형적인 GPCR로서, 이를 자극시 심장 수축력이 증가한다. 지금까지 알려진 바로는 b2-AR를 자극하면 그 수용체에 가까이 위치(세포막에 가까운)한 protein kinase A(PKA)를 활성화시켜 phospholamban(PLB)과 같은 세포질에 있는 단백질은 인산화시키지 않고 세포막 주변에 있는 기질, 예를 들면 L-type Ca2+ channel만을 인산화시켜 생리적 반응을 유도함이 밝혀졌다. 이러한 b2-AR 신호의 구획화에는 b2-AR-coupled Gi protein이 관여함이 알려졌으나 그 정확한 기전은 밝혀지지 않았다. 한편, hypoxia, reactive oxygen species로 apoptotic insult를 심장세포에 주면 b2-AR가 phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)을 매개로 하여 cell survival를 일으킴이 밝혀졌다. 이러한 배경에서, 본 연구의 주제는 b2-AR-PKA 신호가 심근 수축력을 조절함에 있어서 PI3K가 신호의 구획화에서 중심적 역할을 수행한다는 것이다. Trifluoperazine, clozapine, chlorpromazine등의 항정신병 약물과 amitriptyline과 같은 항우울제는 흔히 사용되어지는 약물들로서 심전도상의 QT 기간을 늘리며, torsades depointes의 부정맥을 유발하여 급사로 이어질 수 있음이 알려져 있다. 본 연구발표에서 clozapine의 영향을 Xenopus oocytes에 발현시킨 혹은 HEK cell에 과발현시킨 HERG channel과 guinea pig cardiomyocytes에 존재하는 delayed rectifier K+ current에서 조사하였다. 본 연구에서 이들 후천성 LQT 유발 약물들은 심장의 LQT2 form의 원인 이온통로인 HERG channel을 임상적으로 유의한 농도에서 억제하였다. 이 약물의 중요 체널 결합부위도 돌연변이법을 통해 연구하였는데 그 결과 Y652와 F656 의 아미노산 부위가 중요함이 밝혀졌다. 따라서 심장 부정맥을 유발했다는 임상 보고에서 나타난 이들 약물들의 side effect의 원인이 delayed rectifier K+ current의 slow component가 아닌 rapid  component와 HERG current를 억제함으로써 일어남을 보여준다.